并腹膜种植转移(重视结直肠癌腹膜转移的合理诊断与治疗（上）)

作者：武爱文 何国礼

文章来源：中华消化外科杂志,2018,17（2）

摘 要

结直肠癌腹膜转移通常被认为是结直肠癌的终末期病变，对患者预后及生命质量影响都较大。近年来，在全身控制基础上采用减瘤手术联合腹腔热灌注化疗治疗结直肠癌腹膜转移逐步被接受。但因设备缺乏、经验不足、手术复杂、并发症相对较多、占据医院资源较多等诸多原因其应用并未得到普遍推广。

总体而言，对结直肠癌腹膜转移的重视程度仍存在不足。笔者认为：应当进一步重视对腹膜转移的机制研究，筛选高危患者并早期干预，减少腹膜转移的发生；选择对腹膜转移的敏感药物及干预途径，探索伴发其他远处转移的综合治疗模式，提高结直肠癌腹膜转移的治疗效果。

随着人们生活水平的提高及生存寿命的延长，结直肠癌的发病率在我国不断升高。根据中国胃肠肿瘤外科联盟公布全国40余家医院的数据，2016年25 175例结直肠手术中，结肠癌手术11 848例，直肠癌手术13 327例，其中346人次在腹腔探查中发现腹膜种植转移。结直肠癌腹膜转移以往通常被认为是终末期病变，预后差，无手术指征，一般只采取系统化疗、姑息治疗或支持治疗等保守治疗方法，但大部分患者的生存时间通常<1年。

20世纪80年代以来，减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗(cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy，CRS＋HIPEC)逐渐成为消化道恶性肿瘤腹膜转移的主要治疗手段。经严格挑选的患者在治疗后生存时间明显延长。虽然该方法因操作难度、并发症及病死率较高等原因仍面临着一定争议。但考虑其较为显著的治疗效果，笔者相信在未来相当长的一段时间内CRS＋HIPEC仍是治疗结直肠癌腹膜转移的主要手段及研究热点。

一、结直肠癌腹膜转移的特点及治疗

1.结直肠癌腹膜转移的发生机制及发病率：

结直肠癌腹膜转移机制仍不甚清楚，可能存在个体及肿瘤差异。其可经淋巴道及血行转移引起，也可由肿瘤细胞的腹膜种植引起。肿瘤细胞可自发或人为地从原发肿瘤脱落成为游离肿瘤细胞。游离肿瘤细胞可通过侵犯表达CD44黏附因子的腹膜间皮细胞到达间皮下，在破坏腹膜血浆屏障定植后而形成腹膜转移瘤。

研究者还发现游离肿瘤细胞可经分布于腹膜上的淋巴气孔-筛状斑-初始淋巴管三重结构转移而形成腹膜转移灶。5%～10%的结直肠癌患者在首次就诊时就已经合并了同时性的腹膜转移。结直肠癌根治术后发生腹膜转移的可能性仍有20%～50%。

2.传统治疗：

大多数结直肠腹膜转移患者预后极差。由于腹膜-血浆屏障的存在，化疗药物经静脉注射或口服时能到达腹膜的药物浓度较低，因此，治疗效果一直欠佳。有研究结果显示：接受姑息治疗的患者平均总体生存时间为3.0个月，经系统化疗的患者平均总体生存时间为12.7个月。

3.CRS＋HIPEC：

20世纪80年代末，以Sugarbaker为代表的一批学者认为消化道肿瘤的腹膜转移类似于肿瘤的肝转移。在将腹膜视为一个独立器官的基础上，提出了CRS＋HIPEC为主的治疗方案。经过30余年的发展，该治疗方法近年来逐渐被美国及欧洲部分国家认可并成为治疗结直肠腹膜转移的标准治疗手段之一。

1.3.1 CRS和腹膜转移指数：

CRS以清除腹膜中肉眼可见的癌灶为目的。Jacquet和Sugarbaker最早提出了CRS效果的评价标准，即癌完全切除分数(completeness of cytoreduction score，CC)。CC-0：术后腹膜表面无肉眼可见癌灶；CC-1：术后腹膜表面残留癌灶直径<2.5 mm；CC-2：残留癌灶直径为2.5～25.0 mm；CC-3：腹膜残留癌灶直径>25.0 mm。

前面两者可视为完全切除，后两者则被认为是不完全切除。Adachi等的研究结果显示：达到完全切除患者的2、5年生存率分别为56.3%、22.5%，中位生存时间为29.8个月；而不完全切除患者2、5年生存率为22.7%、0，总平均生存时间仅为10.0个月。

对于腹膜转移的评价，Jacquet和Sugarbaker提出了腹膜转移指数(peritoneal cancer index，PCI)的概念。他们将腹部分为13个区，包括壁腹膜9个分区及脏层腹膜4个分区。在CT检查或开腹时依照腹膜上癌灶的大小进行相关评分：无肉眼可见癌灶计为0分，癌灶直径≤0.5 cm为1分，癌灶直径为0.5～5.0 cm为2分，癌灶直径>5.0 cm为3分。

将这13个区域的评分相加后所得的总分即为PCI。PCI是目前应用最广泛的腹膜转移评价标准，它不仅是癌负荷的体现，也与患者的预后相关。

1.3.2 HIPEC：

HIPEC是指将含有化疗药物的液体持续加热，恒温灌注、充盈腹腔，并维持一定的时间。它最初由Shiu和Fortner在1980年提出。其主要用于杀灭腹腔内残留的肉眼无法识别的癌细胞。HIPEC的优势在于：

(1)热度本身即具有一定的抗肿瘤作用，温度>41 ℃可增加药物对癌细胞的选择性，同时增加化疗药物对腹膜肿瘤细胞的细胞毒作用。

(2)影响癌细胞的DNA修复、促进蛋白变性、增强溶酶体活动及诱导肿瘤细胞凋亡，并加强药物对癌灶的渗透能力。

(3)腹膜血浆屏障使全身化疗时腹腔内的药物浓度极低，而实施腹腔内化疗时腹腔内药物浓度明显提高，可较常规化疗浓度高20倍。

(4)腹膜血浆屏障可减慢大分子抗肿瘤药物的吸收，因此既能提高腹腔内的药物浓度，还能减小化疗的全身不良反应。(5)手术操作后立即行HIPEC可以避免如术后粘连性肠梗阻等并发症带来的诸多限制。

1.3.3 CRS＋HIPEC的治疗效果：

CRS＋HIPEC自提出之后治疗效果不断提高。2001年，Elias等报道了对64例腹膜转移患者行CRS＋HIPEC的治疗情况，患者2、5年生存率分别为60.1%及18.4%。2003年，Shen等的研究结果提示：109例患者行CRS＋HIPEC治疗后，1、3年生存率分别为61%及33%，平均生存时间为16个月。近年来，结直肠癌腹膜转移在治疗上取得较令人满意的结果。

Simkens等在分析研究了2005年至2014年5 516例结直肠癌腹膜转移患者的治疗效果后，发现腺癌、黏液癌、印戒细胞癌患者经治疗平均总体生存时间分别为30、35、18个月。2016年，Frøysnes等报道行CRS＋HIPEC治疗的119例患者的5年生存率为36%，平均生存时间为47个月。

Lee等的研究结果显示：90例患者的5年生存率已达45%。Elias等报道患者的5年生存率更达到了51%。一项来自美国的研究结果也显示患者的中位生存时间可达51个月。见表1。

（未完待续【接下文】）